El río Guaporé nace en la Serra dos Parecis, en la provincia brasileña de Mato Grosso, a unos 150 km al noreste de Pontes e Lacerda (39.071 hab. en 2008). Discurre primero en dirección sur, bordeando la sierra de santa Bárbara, para girar luego en dirección oeste. En este tramo, atraviesa la ciudad de Pontes e Lacerda y sigue en dirección oeste unos 120 km más, hasta Vila Bela da Santissima Trindade (14.362 habitantes en 2008), donde se une al río Alegre. Fluye en dirección norte, un tramo de 180 km en que recibe los ríos Sararé y Galera por la margen derecha y que finaliza en la ciudad de Betânia. A partir de Betânia fluye hacia el noroeste y constituye la frontera entre Brasil (estados de Mato Grosso y Rondonia) y Bolivia (departamentos de Santa Cruz y Beni). Desde aquí es conocido como río Guaporé, en el lado brasileño, e Iténez en el boliviano.
En este largo tramo, unos 850 km, recibe muchos afluentes en ambas márgenes. Atraviesa las localidades de Pimenteiras, Rolim de Mouras, Pedras Negras, Mateguas, Bacabalzinho, Costa Marquesa, Principe da Beira y finalmente, Sorpresa, donde se une al río Mamoré tras recorrer una longitud total de 1.530 km.
La superficie de su cuenca en Bolivia es 186.460 km², y demás de 80.000 km² en Brasil, para un total de 266.460 km².
Sus aguas también pasan por el Parque Nacional Noel Kempff Mercado en el departamento de Santa Cruz en Bolivia.
La profundidad máxima del río Iténez es de 19,5 m a 370 km en Piso Firme. En su tramoel tramo que funciona como fontera su anco máximo es de 570 m, y el mínimo de 107 m.
